復(fù)旦研究團(tuán)隊(duì)為無法治愈的神經(jīng)疾病帶來新曙光

和我們熟悉的阿爾茨海默病（AD）、帕金森?。≒D）一樣，亨廷頓?。℉D）是一種神經(jīng)退行性疾病。這幾種疾病的發(fā)病機(jī)理都與蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊有關(guān)。盡管涉及的具體致病蛋白不盡相同，但它們都會(huì)堆積在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，日積月累，較終將神經(jīng)細(xì)胞毒死，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知等多方面的功能障礙。

　　設(shè)法減少和消除細(xì)胞內(nèi)的致病蛋白，是治療這類疾病的一條重要思路。為此，科學(xué)家們開始嘗試使用一些新興的生物工具，例如基因編輯CRISPR、反義RNA，靶向HD的致病蛋白——突變亨廷頓蛋白（mHTT）。

在這項(xiàng)研究中，魯伯塤教授、丁澦教授與費(fèi)義艷研究員領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)提出了一種清除mHTT的新方法：利用細(xì)胞自身的蛋白降解系統(tǒng)——自噬作用（autophagy）。

　　提到細(xì)胞自噬，可能大家對它并不陌生。在2016年，日本科學(xué)家大隅良典因發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬機(jī)制而獨(dú)得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這種生理過程在真核生物中普遍存在，細(xì)胞利用溶酶體清除和降解自身的細(xì)胞結(jié)構(gòu)、衰老的細(xì)胞器以及不再需要的生物大分子，可以說自噬作用就像是細(xì)胞內(nèi)的“廢物回收站”

復(fù)旦研究團(tuán)隊(duì)的思路就是把HD的致病蛋白丟進(jìn)細(xì)胞里的廢物回收站。為了精準(zhǔn)靶向致病蛋白，同時(shí)又不誤傷“無辜”——尤其是承擔(dān)著神經(jīng)保護(hù)功能的正常HTT蛋白，研究人員設(shè)想了一種“小分子綁定化合物”的策略，他們稱之為“小分子膠水”。

　　具體來說，就是利用特定的小分子，把自噬過程中的一個(gè)關(guān)鍵蛋白LC3和致病蛋白“粘”在一起，從而促進(jìn)致病蛋白特異性地降解。

這支多學(xué)科團(tuán)隊(duì)利用新型高通量藥物篩選平臺(tái)，從近4000種小分子化合物中找到2種符合要求的小分子。接著，通過檢測具有類似結(jié)構(gòu)的小分子，研究團(tuán)隊(duì)一共獲得了4種理論上可行的“小分子膠水”。

　　那么，這4種化合物的實(shí)戰(zhàn)效果如何呢？一系列實(shí)驗(yàn)表明，在培養(yǎng)的小鼠神經(jīng)元和HD患者的細(xì)胞，以及HD果蠅和小鼠模型中，這些化合物都能顯著降低mHTT水平，同時(shí)維持正常HTT水平不變。

的盡管目前在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了可喜積極結(jié)果，神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的聞名科學(xué)家Huda Zoghbi教授在專文評述中指出，下一步“必須先在小鼠身上開展長期臨床前試驗(yàn)，以確定其在長期治療過程中具有持久穩(wěn)定的療效”。

　　如果臨床上可以證明對HD有效，“自噬小體綁定化合物的藥物研發(fā)策略也有望應(yīng)用于其他難以無法靶向的致病蛋白，甚至非蛋白的致病物質(zhì)?！濒敳畨_教授對這項(xiàng)成果的未來應(yīng)用前景充滿期待。

　　我們祝賀科學(xué)家們在治療神經(jīng)退行性疾病的攻堅(jiān)戰(zhàn)中取得的這一成果，也期待后續(xù)的研究進(jìn)展能早日造福患者。